Entresto: склад і форма випуску
Одна таблетка, вкрита оболонкою, містить 24,3 мг, 48,6 мг або 97,2 мг сакубітрилу і, відповідно, 25,7 мг, 51,4 мг або 102,8 мг валсартану — у вигляді комплексу натрієвих солей обох речовин. На упаковці ці самі сили позначені округлено: 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг і 97 мг/103 мг.
Валсартан у складі цього комплексу засвоюється краще, ніж валсартан зі звичайних таблеток, тому його міліграми не можна прямо перераховувати в дозу звичного сартану. Таблетку ковтають цілою, запиваючи склянкою води, і прийом не прив'язаний до їжі.
Як діє Entresto
Це подвійний механізм: пригнічення неприлізину і блокада рецептора ангіотензину. Сакубітрил — проліки, його активний метаболіт LBQ657 пригнічує неприлізин, нейтральну ендопептидазу, яка руйнує натрійуретичні пептиди. Валсартан водночас вибірково блокує рецептор ангіотензину II першого типу і пригнічує залежне від ангіотензину вивільнення альдостерону.
Накопичені натрійуретичні пептиди активують мембранні рецептори, пов'язані з гуанілатциклазою, що підвищує рівень циклічного гуанозинмонофосфату. Наслідки — розширення судин, виведення натрію із сечею і діурез, зростання швидкості клубочкової фільтрації та ниркового кровотоку, гальмування викиду реніну й альдостерону, зниження симпатичної активності та протидія гіпертрофії і фіброзу. Блокада рецептора з боку валсартану не дає системі ренін-ангіотензин-альдостерон утримувати натрій і рідину та перебудовувати серце й судини.
Показання до застосування
У дорослих препарат призначають при симптоматичній хронічній серцевій недостатності зі зниженою фракцією викиду. У дітей і підлітків від одного року — при симптоматичній хронічній серцевій недостатності з порушенням систолічної функції лівого шлуночка.
Дитині з масою тіла менш ніж 40 кг таблетки не підходять: для неї існує гранулят, що дозується за масою. Для дітей до року безпечність і ефективність не встановлені, рекомендацій щодо дози немає.
Спосіб застосування та дозування
Приймають двічі на добу. Дорослим зазвичай починають з таблетки 49 мг/51 мг двічі на день і через 2–4 тижні, якщо переносимість дозволяє, подвоюють до цільової дози 97 мг/103 мг двічі на день. У тих, хто зараз не отримує інгібітор АПФ чи сартан або отримує їх у малій дозі, досвід обмежений: старт із 24 мг/26 мг двічі на добу і подвоєння кожні 3–4 тижні. Лікування не починають при калії сироватки понад 5,4 ммоль/л і при систолічному тиску нижче за 100 мм рт. ст.; у проміжку від 100 до 110 мм рт. ст. варто розглянути половинну стартову дозу. Пропущену дозу не надолужують — наступну приймають у призначений час.
| Хто приймає | З чого починають |
|---|---|
| Дорослий, який уже отримує звичайні дози інгібітора АПФ або сартану | 49 мг/51 мг двічі на добу, подвоєння через 2–4 тижні |
| Дорослий без такої терапії або на малих дозах | 24 мг/26 мг двічі на добу, подвоєння кожні 3–4 тижні |
| Помірне зниження функції нирок, рШКФ 30–60 | Половина стартової дози |
| Тяжке зниження функції нирок, рШКФ нижче за 30 | Половина стартової дози й обережність, досвід обмежений |
| Печінка класу B за Чайлд-П'ю або АЛТ і АСТ понад дві норми | Половина стартової дози й обережність |
| Дитина від 40 до 50 кг | 0,8 мг/кг двічі на добу у вигляді грануляту, підвищення кожні 2–4 тижні |
При легкому зниженні функції нирок (рШКФ 60–90) і при печінці класу A за Чайлд-П'ю доза не змінюється, при термінальній нирковій недостатності препарат не рекомендований, при печінці класу C протипоказаний. Літнім дозу добирають за станом нирок. За ознак непереносимості — систолічний тиск 95 мм рт. ст. і нижче, симптоми гіпотензії, гіперкаліємія, погіршення функції нирок — спершу переглядають супутню терапію, потім тимчасово знижують дозу і лише тоді відміняють препарат. У дітей поріг за калієм суворіший (5,3 ммоль/л), а тиск оцінюють за п'ятим перцентилем для віку.
Протипоказання
Ключове протипоказання — одночасний прийом інгібітора АПФ, і заборона поширюється на час навколо переходу: препарат не починають раніше ніж через 36 годин після останньої дози інгібітора АПФ. Не можна призначати його і тим, у кого на тлі інгібітора АПФ чи сартану колись розвивався ангіоневротичний набряк, а також при спадковому або ідіопатичному ангіоневротичному набряку.
Решта заборон: підвищена чутливість до діючих чи допоміжних речовин; спільний прийом засобів з аліскіреном у хворих на діабет або зі зниженням функції нирок нижче за 60 мл/хв/1,73 м²; тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз і холестаз; другий і третій триместри вагітності.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Правило 36 годин працює в обидва боки: після відміни Entresto інгібітор АПФ теж починають не раніше ніж через 36 годин. Сенс у ангіоневротичному набряку: одночасне пригнічення неприлізину й АПФ підвищує його ймовірність. У дослідженні PARADIGM-HF набряк відзначено у 0,5% тих, хто приймав препарат, проти 0,2% на еналаприлі, а в пацієнтів негроїдної раси — 2,4% проти 0,5%. Якщо набряк розвинувся, препарат відміняють негайно і назавжди, більше його не відновлюють. Набряк обличчя і губ зазвичай минає сам, антигістамінні полегшують симптоми, але набряк язика, голосової щілини чи гортані загрожує життю і потребує негайних заходів — розчину адреналіну 1 мг/мл в обсязі 0,3–0,5 мл і забезпечення прохідності дихальних шляхів.
- Тиск: лікування не починають, доки систолічний не досягне 100 мм рт. ст., нижче за це значення препарат не вивчався. Симптомна гіпотензія частіша після 65 років, при хворобах нирок і при вихідному тиску нижче за 112 мм рт. ст.
- Зневоднення: дефіцит натрію і рідини через сечогінні, безсольову дієту, діарею чи блювання коригують до старту, пам'ятаючи і про ризик перевантаження рідиною.
- Нирки: функцію оцінюють завжди, при легкому й помірному зниженні ризик гіпотензії вищий, при тяжкому найбільший, при термінальній недостатності досвіду немає. Препарат і сам здатний погіршувати функцію нирок, особливо при зневодненні та прийомі нестероїдних протизапальних засобів.
- Калій: старт заборонений при рівні понад 5,4 ммоль/л, а стежити за ним особливо треба при хворобах нирок, діабеті, гіпоальдостеронізмі, багатій на калій дієті та прийомі спіронолактону. Можлива і гіпокаліємія.
- Стеноз ниркової артерії, одно- чи двобічний: можливе зростання сечовини і креатиніну, потрібен контроль.
- Четвертий функціональний клас за NYHA: клінічного досвіду мало, починати слід обережно.
Окремо про аналізи: BNP на цьому лікуванні перестає бути придатним маркером серцевої недостатності, бо сам є субстратом неприлізину і зростає через препарат, а не через погіршення. При помірному порушенні функції печінки або ферментах понад дві норми експозиція може бути підвищена, а безпечність не встановлена. Вплив на керування автомобілем невеликий, але запаморочення і втомлюваність трапляються.
Лікарські взаємодії
Прийом з інгібітором АПФ протипоказаний, з іншим сартаном не допускається, бо валсартан уже входить до складу, а з прямими інгібіторами реніну на кшталт аліскірену не рекомендується: у хворих на діабет і зі зниженою функцією нирок така комбінація заборонена, в інших вона підвищує частоту гіпотензії, гіперкаліємії та гострої ниркової недостатності.
- Статини: сакубітрил пригнічує транспортери OATP1B1 і OATP1B3, і максимальна концентрація аторвастатину та його метаболітів зростала вдвічі, площа під кривою — в 1,3 раза. Потрібна обережність.
- Силденафіл та інші інгібітори ФДЕ5: разовий прийом на тлі препарату давав помітно більше зниження тиску, ніж препарат сам по собі.
- Калійзберігальні сечогінні (тріамтерен, амілорид), спіронолактон та еплеренон, препарати калію, замінники солі з калієм і гепарин підвищують калій і креатинін — потрібен контроль.
- Нестероїдні протизапальні засоби в літніх, зневоднених і з хворими нирками збільшують ризик погіршення функції нирок.
- Літій: з інгібіторами АПФ і сартанами описане оборотне підвищення його концентрації та токсичності; з цим препаратом поєднання не вивчалося і не рекомендується, а за потреби потребує контролю рівня літію, тим паче якщо додано сечогінне.
- Інгібітори транспортерів — рифампіцин, циклоспорин, тенофовір, цидофовір, ритонавір — здатні підвищувати експозицію активного метаболіту сакубітрилу або валсартану.
Фуросемід на фармакокінетику препарату не впливав, але його власні максимальна концентрація і площа під кривою знижувалися на 50% і 28%, а виведення натрію із сечею зменшувалося; середня добова доза фуросеміду в PARADIGM-HF при цьому не змінювалася. З метформіном площа під кривою і максимальна концентрація знижувалися на 23%, значення цього невідоме, але стан пацієнта на старті варто оцінити. Клінічно значущих взаємодій з дигоксином, варфарином, гідрохлоротіазидом, амлодипіном, омепразолом і карведилолом не відзначено; цитохром P450 задіяний мало, препарат його не індукує і не пригнічує.
Вагітність і грудне вигодовування
У першому триместрі препарат не рекомендований, у другому і третьому протипоказаний. Дані про тератогенність інгібіторів АПФ у першому триместрі неоднозначні, повністю невелике збільшення ризику не виключене, і для сартанів припускають такий самий ризик, хоча контрольованих досліджень немає. Жінці, яка планує вагітність, за відсутності жорсткої потреби продовжувати сартан добирають інше лікування з відомим профілем безпечності, а при встановленій вагітності прийом припиняють негайно.
Вплив сартанів з другого триместру відомий: у плода — пригнічення функції нирок, маловоддя, затримка скостеніння черепа, у новонародженого — ниркова недостатність, гіпотензія і гіперкаліємія. Тоді рекомендують ультразвуковий контроль нирок і черепа, а за дитиною після народження спостерігають щодо гіпотензії. Чи проникає препарат у жіноче молоко, невідомо; у щурів обидві речовини переходили, тому при годуванні груддю його не рекомендують, а вибір між відмовою від годування і відміною лікування роблять за тим, наскільки лікування важливе матері.
Побічні дії
Найчастіше трапляються гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок. Профіль вивчено в PARADIGM-HF, де 4203 пацієнти отримували 97 мг/103 мг двічі на добу, а 4229 — еналаприл по 10 мг двічі на добу, медіана тривалості прийому 24 місяці. Гіпотензію відзначили у 17,6% проти 11,9% на еналаприлі, клінічно значуще падіння систолічного тиску — у 4,76% проти 2,67%, гіперкаліємію — в 11,6% проти 14,0%, погіршення функції нирок — у 10,1% проти 11,5%. Через небажані реакції лікування перервали 10,7% проти 12,2%.
- Дуже часто: гіперкаліємія, зниження артеріального тиску, порушення функції нирок.
- Часто: гіпокаліємія, гіпоглікемія, анемія, запаморочення, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, кашель, діарея, нудота, гастрит, ниркова недостатність, включно з гострою, втомлюваність і слабкість.
- Нечасто: реакції підвищеної чутливості, ортостатичне запаморочення, свербіж, висип і ангіоневротичний набряк.
Цифри частот занижені щодо повсякденної практики, і причина в будові дослідження: до рандомізації учасники проходили вступні періоди на еналаприлі та на препараті, і ті, хто їх не переніс, до основного етапу не потрапили. На вступному періоді вибули 10,4% пацієнтів, зокрема 5,9% через небажані реакції — найчастіше погіршення функції нирок, гіпотензії та гіперкаліємії.
Передозування
Даних про передозування в людей мало. Здоровим добровольцям давали разово 583 мг сакубітрилу з 617 мг валсартану і повторно по 437 мг з 463 мг протягом 14 днів — переносилося добре.
Найімовірніший прояв — зниження артеріального тиску, оскільки це і є власна дія препарату. Лікування симптоматичне. Гемодіаліз, найпевніше, марний: речовини сильно зв'язуються з білками плазми.
Як отримати рецепт на Entresto онлайн
Entresto майже ніколи не буває першим препаратом: його призначають замість інгібітора АПФ або іншого сартану пацієнтові, який уже отримує лікування серцевої недостатності, і саме тому перед стартом потрібні знання попередньої схеми і правило 36 годин. Дозу добирають за тиском, калієм і функцією нирок, а далі подвоюють з інтервалом у тижні, тож рішення ухвалює лікар, який бачить свіжі аналізи.
Онлайн-консультація підходить насамперед для продовження дібраної терапії. В анкеті вказують діагноз і функціональний клас, поточні дози всіх серцевих препаратів, особливо інгібітора АПФ чи сартану і сечогінних, останні значення систолічного тиску, калію і креатиніну з розрахунковою швидкістю фільтрації, перенесений ангіоневротичний набряк, вагітність або її планування, а також статини, нестероїдні протизапальні засоби і препарати літію. Лікар вивчає відповіді і за достатніх підстав виписує електронний рецепт, який приходить кодом для польської аптеки.
