Entresto: состав и форма выпуска
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 24,3 мг, 48,6 мг или 97,2 мг сакубитрила и, соответственно, 25,7 мг, 51,4 мг или 102,8 мг валсартана — в виде комплекса натриевых солей обоих веществ. На упаковке эти же силы обозначены округлённо: 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг.
Валсартан в составе этого комплекса усваивается лучше, чем валсартан из обычных таблеток, поэтому его миллиграммы нельзя пересчитывать напрямую в дозу привычного сартана. Таблетку глотают целиком, запивая стаканом воды, и приём не привязан к еде.
Как действует Entresto
Это двойной механизм: ингибирование неприлизина и блокада рецептора ангиотензина. Сакубитрил — пролекарство, его активный метаболит LBQ657 подавляет неприлизин, нейтральную эндопептидазу, которая разрушает натрийуретические пептиды. Валсартан одновременно избирательно блокирует рецептор ангиотензина II первого типа и подавляет зависимое от ангиотензина высвобождение альдостерона.
Накопившиеся натрийуретические пептиды активируют мембранные рецепторы, связанные с гуанилатциклазой, что повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата. Следствия — расширение сосудов, выведение натрия с мочой и диурез, рост скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, торможение выброса ренина и альдостерона, снижение симпатической активности и противодействие гипертрофии и фиброзу. Блокада рецептора со стороны валсартана не даёт системе ренин-ангиотензин-альдостерон удерживать натрий и жидкость и перестраивать сердце и сосуды.
Показания к применению
У взрослых препарат назначают при симптоматической хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. У детей и подростков с одного года — при симптоматической хронической сердечной недостаточности с нарушением систолической функции левого желудочка.
Ребёнку с массой тела меньше 40 кг таблетки не подходят: для него существует гранулят, дозируемый по массе. Для детей младше года безопасность и эффективность не установлены и рекомендаций по дозе нет.
Способ применения и дозировка
Принимают дважды в сутки. Взрослым обычно начинают с таблетки 49 мг/51 мг два раза в день и через 2–4 недели, если переносимость позволяет, удваивают до целевой дозы 97 мг/103 мг два раза в день. У тех, кто сейчас не получает ингибитор АПФ или сартан либо получает их в малой дозе, опыт ограничен: старт с 24 мг/26 мг дважды в сутки и удвоение каждые 3–4 недели. Лечение не начинают при калии сыворотки выше 5,4 ммоль/л и при систолическом давлении ниже 100 мм рт. ст.; в промежутке от 100 до 110 мм рт. ст. стоит рассмотреть половинную стартовую дозу. Пропущенную дозу не навёрстывают — следующую принимают в назначенное время.
| Кто принимает | С чего начинают |
|---|---|
| Взрослый, уже получающий обычные дозы ингибитора АПФ или сартана | 49 мг/51 мг дважды в сутки, удвоение через 2–4 недели |
| Взрослый без такой терапии или на малых дозах | 24 мг/26 мг дважды в сутки, удвоение каждые 3–4 недели |
| Умеренное снижение функции почек, рСКФ 30–60 | Половина стартовой дозы |
| Тяжёлое снижение функции почек, рСКФ ниже 30 | Половина стартовой дозы и осторожность, опыт ограничен |
| Печень класса B по Чайлд-Пью или АЛТ и АСТ выше двух норм | Половина стартовой дозы и осторожность |
| Ребёнок от 40 до 50 кг | 0,8 мг/кг дважды в сутки в виде гранулята, повышение каждые 2–4 недели |
При лёгком снижении функции почек (рСКФ 60–90) и при печени класса A по Чайлд-Пью доза не меняется, при терминальной почечной недостаточности препарат не рекомендован, при печени класса C противопоказан. Пожилым дозу подбирают по состоянию почек. При признаках непереносимости — систолическое давление 95 мм рт. ст. и ниже, симптомы гипотензии, гиперкалиемия, ухудшение функции почек — сначала пересматривают сопутствующую терапию, затем временно снижают дозу и лишь потом отменяют препарат. У детей порог по калию строже (5,3 ммоль/л), а давление оценивают по пятому перцентилю для возраста.
Противопоказания
Ключевое противопоказание — одновременный приём ингибитора АПФ, и запрет распространяется на время вокруг перехода: препарат не начинают раньше чем через 36 часов после последней дозы ингибитора АПФ. Нельзя назначать его и тем, у кого на фоне ингибитора АПФ или сартана когда-либо развивался ангионевротический отёк, а также при наследственном или идиопатическом ангионевротическом отёке.
Остальные запреты: повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам; совместный приём средств с алискиреном у больных диабетом или со снижением функции почек ниже 60 мл/мин/1,73 м²; тяжёлые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз; второй и третий триместры беременности.
Особые указания и меры предосторожности
Правило 36 часов работает в обе стороны: после отмены Entresto ингибитор АПФ тоже начинают не раньше чем через 36 часов. Смысл в ангионевротическом отёке: одновременное подавление неприлизина и АПФ повышает его вероятность. В исследовании PARADIGM-HF отёк отмечен у 0,5% принимавших препарат против 0,2% на эналаприле, а у пациентов негроидной расы — 2,4% против 0,5%. Если отёк развился, препарат отменяют немедленно и навсегда, больше его не возобновляют. Отёк лица и губ обычно проходит сам, антигистаминные облегчают симптомы, но отёк языка, голосовой щели или гортани угрожает жизни и требует немедленных мер — раствора адреналина 1 мг/мл в объёме 0,3–0,5 мл и обеспечения проходимости дыхательных путей.
- Давление: лечение не начинают, пока систолическое не достигнет 100 мм рт. ст., ниже этого значения препарат не изучался. Симптомная гипотензия чаще после 65 лет, при болезнях почек и при исходном давлении ниже 112 мм рт. ст.
- Обезвоживание: дефицит натрия и жидкости из-за мочегонных, бессолевой диеты, диареи или рвоты корректируют до старта, помня и о риске перегрузки жидкостью.
- Почки: функцию оценивают всегда, при лёгком и умеренном снижении риск гипотензии выше, при тяжёлом наибольший, при терминальной недостаточности опыта нет. Препарат и сам способен ухудшать функцию почек, особенно при обезвоживании и приёме нестероидных противовоспалительных средств.
- Калий: старт запрещён при уровне выше 5,4 ммоль/л, а следить за ним особенно нужно при болезнях почек, диабете, гипоальдостеронизме, богатой калием диете и приёме спиронолактона. Возможна и гипокалиемия.
- Стеноз почечной артерии, одно- или двусторонний: возможен рост мочевины и креатинина, нужен контроль.
- Четвёртый функциональный класс по NYHA: клинического опыта мало, начинать следует осторожно.
Отдельно про анализы: BNP на этом лечении перестаёт быть пригодным маркёром сердечной недостаточности, потому что сам является субстратом неприлизина и растёт из-за препарата, а не из-за ухудшения. При умеренном нарушении функции печени или ферментах выше двух норм экспозиция может быть повышена, а безопасность не установлена. Влияние на вождение небольшое, но головокружение и утомляемость случаются.
Лекарственные взаимодействия
Приём с ингибитором АПФ противопоказан, с другим сартаном не допускается, потому что валсартан уже входит в состав, а с прямыми ингибиторами ренина вроде алискирена не рекомендуется: у больных диабетом и со сниженной функцией почек такая комбинация запрещена, у остальных она повышает частоту гипотензии, гиперкалиемии и острой почечной недостаточности.
- Статины: сакубитрил подавляет транспортёры OATP1B1 и OATP1B3, и максимальная концентрация аторвастатина и его метаболитов росла вдвое, площадь под кривой — в 1,3 раза. Нужна осторожность.
- Силденафил и другие ингибиторы ФДЭ5: разовый приём на фоне препарата давал заметно большее снижение давления, чем препарат сам по себе.
- Калийсберегающие мочегонные (триамтерен, амилорид), спиронолактон и эплеренон, препараты калия, заменители соли с калием и гепарин повышают калий и креатинин — нужен контроль.
- Нестероидные противовоспалительные средства у пожилых, обезвоженных и с больными почками увеличивают риск ухудшения функции почек.
- Литий: с ингибиторами АПФ и сартанами описано обратимое повышение его концентрации и токсичности; с этим препаратом сочетание не изучалось и не рекомендуется, а при необходимости требует контроля уровня лития, тем более если добавлено мочегонное.
- Ингибиторы транспортёров — рифампицин, циклоспорин, тенофовир, цидофовир, ритонавир — способны повышать экспозицию активного метаболита сакубитрила или валсартана.
Фуросемид на фармакокинетику препарата не влиял, но его собственные максимальная концентрация и площадь под кривой снижались на 50% и 28%, а выведение натрия с мочой уменьшалось; средняя суточная доза фуросемида в PARADIGM-HF при этом не менялась. С метформином площадь под кривой и максимальная концентрация снижались на 23%, значение этого неизвестно, но состояние пациента при старте стоит оценить. Клинически значимых взаимодействий с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, омепразолом и карведилолом не отмечено; цитохром P450 задействован мало, препарат его не индуцирует и не подавляет.
Беременность и грудное вскармливание
В первом триместре препарат не рекомендован, во втором и третьем противопоказан. Данные о тератогенности ингибиторов АПФ в первом триместре неоднозначны, полностью небольшое увеличение риска не исключено, и для сартанов допускают такой же риск, хотя контролируемых исследований нет. Женщине, планирующей беременность, при отсутствии жёсткой необходимости продолжать сартан подбирают другое лечение с известным профилем безопасности, а при установленной беременности приём прекращают немедленно.
Влияние сартанов со второго триместра известно: у плода — угнетение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа, у новорождённого — почечная недостаточность, гипотензия и гиперкалиемия. Тогда рекомендуют ультразвуковой контроль почек и черепа, а за ребёнком после рождения наблюдают на предмет гипотензии. Проникает ли препарат в женское молоко, неизвестно; у крыс оба вещества переходили, поэтому при кормлении грудью его не рекомендуют, а выбор между отказом от кормления и отменой лечения делают по тому, насколько лечение важно матери.
Побочные действия
Чаще всего встречаются гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек. Профиль изучен в PARADIGM-HF, где 4203 пациента получали 97 мг/103 мг дважды в сутки, а 4229 — эналаприл по 10 мг дважды в сутки, медиана длительности приёма 24 месяца. Гипотензию отметили у 17,6% против 11,9% на эналаприле, клинически значимое падение систолического давления — у 4,76% против 2,67%, гиперкалиемию — у 11,6% против 14,0%, ухудшение функции почек — у 10,1% против 11,5%. Из-за нежелательных реакций лечение прервали 10,7% против 12,2%.
- Очень часто: гиперкалиемия, снижение артериального давления, нарушение функции почек.
- Часто: гипокалиемия, гипогликемия, анемия, головокружение, головная боль, обмороки, ортостатическая гипотензия, кашель, диарея, тошнота, гастрит, почечная недостаточность, включая острую, утомляемость и слабость.
- Нечасто: реакции повышенной чувствительности, ортостатическое головокружение, зуд, сыпь и ангионевротический отёк.
Цифры частот занижены относительно повседневной практики, и причина в устройстве исследования: до рандомизации участники проходили вводные периоды на эналаприле и на препарате, и не перенёсшие их в основной этап не попали. На вводном периоде выбыли 10,4% пациентов, в том числе 5,9% из-за нежелательных реакций — чаще всего ухудшения функции почек, гипотензии и гиперкалиемии.
Передозировка
Данных о передозировке у людей мало. Здоровым добровольцам давали разово 583 мг сакубитрила с 617 мг валсартана и повторно по 437 мг с 463 мг в течение 14 дней — переносилось хорошо.
Наиболее вероятное проявление — снижение артериального давления, поскольку это и есть собственное действие препарата. Лечение симптоматическое. Гемодиализ, скорее всего, бесполезен: вещества сильно связываются с белками плазмы.
Как получить рецепт на Entresto онлайн
Entresto почти никогда не бывает первым препаратом: его назначают вместо ингибитора АПФ или другого сартана пациенту, уже получающему лечение сердечной недостаточности, и именно поэтому перед стартом нужны знание предыдущей схемы и правило 36 часов. Дозу подбирают по давлению, калию и функции почек, а дальше удваивают с интервалом в недели, так что решение принимает врач, видящий свежие анализы.
Онлайн-консультация подходит прежде всего для продолжения подобранной терапии. В анкете указывают диагноз и функциональный класс, текущие дозы всех сердечных препаратов, особенно ингибитора АПФ или сартана и мочегонных, последние значения систолического давления, калия и креатинина с расчётной скоростью фильтрации, перенесённый ангионевротический отёк, беременность или её планирование, а также статины, нестероидные противовоспалительные средства и препараты лития. Врач изучает ответы и при достаточных основаниях выписывает электронный рецепт, который приходит кодом для польской аптеки.
